在大脑中存在一个主要的上行痛觉通路：起始于脊髓背角，终止于臂旁外侧核（LPB）。已有研究表明臂旁核是多巴胺能神经元伤害性输入的重要来源。LPB是如何调控多巴胺能神经元参与疼痛的呢？

通过光遗传学激活LPBVGLUT2，结合离体脑片电生理记录，研究人员发现LPB与SNR的GABA能神经元形成兴奋性连接，与VTADA → NAcLat神经元也形成兴奋性连接，而VTA的GABA能神经元很少受LPB的支配。值得注意的是，LPB与VTADA形成兴奋性连接，与VTADA在疼痛刺激下活动受抑制的事实相矛盾。

图1.LPB投射到中脑的功能性解剖。

a-c, LPBVGLUT2到VTA、SNR和CeA的纤维投射。d-f, 投射到VTA、SNR和CeA的LPB神经元在LPB的亚区分布。g-j,光遗传学激活LPBVGLUT2 → VTADA或LPBVGLUT2 → SNR时，对VTADA → NAcLat神经元或SNR神经元的电生理记录。k, 光遗传学激活LPBVGLUT2 → VTA的GABA能神经元时，对VTA的GABA能神经元的电生理记录。l-m, 光遗传学激活LPBVGLUT2时，VTADA → NAcLat神经元或SNR神经元的放电频率变化。

为了解开这一谜团，研究人员首先发现了脊髓后角的上行纤维主要投射到LPB → SNR神经元，且电生理记录显示该投射形成兴奋性连接。

图2.脊髓后角神经元投射到LPB → SNR神经元。

a-c, 脊髓后角投射到LPB的ChR2阳性神经元（绿色）主要位于LPB → SNR神经元所在亚区（LPBd）。d, 光遗传学激活脊髓后角 → LPB神经元时，对LPB → SNR或LPB → VTA神经元的电生理记录。

进一步，研究人员研究了LPB → SNR是否被伤害性刺激激活。利用在体光纤钙信号和在体电生理记录，研究人员发现大量LPB → SNR能被机械性和热痛刺激激活。

图3.LPB → SNR神经元被多种疼痛刺激激活。

a-h, LPB → SNR神经元在四种不同刺激（tail shock, tail brush, tail pinch, heat）下的钙信号记录。i-p, ChR2标记的LPB → SNR神经元在热痛或tail shock的刺激下的在体电生理记录。

接下来，研究人员发现抑制LPB → SNR通路能缓解疼痛。在炎症性疼痛和神经病理性疼痛模型中，利用光遗传学抑制LPB → SNR或特异性消融这一通路均能显著缓解疼痛的行为学反应。

图4.抑制LPB → SNR降低疼痛的行为学反应。

a-f, 光遗传学抑制LPBVGLUT2 → SNR对福尔马林试验中lick相关行为学和机械性痛阈的影响。g-m, 光遗传学抑制LPBVGLUT2 → SNR对神经结扎模型动物的机械痛阈、热痛阈和条件性位置偏爱的影响。

接下来，研究人员解析了当LPB → SNR通路被激活时，SNR的GABA能神经元的下游通路如何影响VTADA神经元。

首先，研究人员利用在体电生理记录发现，当光激活LPB → SNR时，所记录的57%的SNR神经元增加了放电。并且这些神经元在pinch、heat或shock刺激下也增加了放电。

图5.接受LPB投射的SNR神经元被多种伤害性刺激所激活。

然后，利用顺行跨突触示踪技术，研究人员发现接受LPB投射的SNR神经元不仅投射到VTA，而且大量回返投射到LPB中LPB → lateral VTA所在亚区。

基于这一解剖学特征，研究人员提出问题：SNR的GABA能神经元是否直接抑制VTADA神经元，以及是否通过抑制LPB → lateral VTA从而间接抑制VTADA神经元？

结合光遗传学和离体电生理记录，研究人员发现SNR与VTA → NAcLat神经元形成抑制性突触连接，与LPB → VTA神经元也形成抑制性突触连接。SNR的GABA能神经元的激活能够抑制LPB → VTA神经元的自发性放电。因此，实验结果验证了SNR能够直接和间接抑制VTA神经元。

研究人员还验证了利用光遗传学激活LPB → VTA神经元能够缓解炎症性疼痛模型诱导的疼痛行为学反应。

图6.接受LPB投射的SNR神经元直接和间接支配VTA的DA神经元。

a-b, 接受LPB投射的SNR神经元投射到VTA和LPB中LPB → VTA所在亚区。c-f, 对接受SNR投射的VTA → NAcLat和LPB → VTA神经元的电生理记录。g-i, 光遗传学激活SNR的GABA能神经元时，对接受SNR投射的LPB → VTA神经元的电生理记录。j-l, 光遗传学激活LPB → VTADA神经元对福尔马林试验的lick相关行为学的影响。

最后，研究人员解答了疼痛是否通过LPB介导的通路抑制NAcLat中DA的释放。利用在体光纤钙信号记录，当用光遗传学激活SNR → LPB时，研究人员记录到了NacLat中的DA神经元的活动显著降低。并且，选择性消融LPB → SNR显著缓解了疼痛诱导的DA释放减少。

图7.LPB参与疼痛诱导的体内DA释放的减少。

a-e, 光遗传学激活SNR → LPB的神经纤维时，对VTADA投射到NAcLat和NAcMed的神经纤维的钙信号记录。f-i, 选择性消融LPB → SNR对tail shock和tail pinch引起的NAcLat中DA荧光指示剂（dLight1.2）信号的影响。

总 结

综上所述，该研究揭示了痛觉信号通过脊髓-臂旁-中脑环路抑制伏隔核中多巴胺的释放，加深了我们对于疼痛影响大脑中多巴胺活动的理解。

图8.通路模型图。

痛觉信号经脊髓后角、脑桥投射到中脑，抑制投射到伏隔核的DA神经元。

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