经常运动对健康有广泛的好处，它不仅可以降低全因死亡率、心脏代谢、神经疾病、癌症等疾病的风险，还能影响几乎所有器官系统。这种积极的影响通过细胞和分子层面的适应，有助于改善健康、降低疾病风险，并促进各组织和器官系统之间的良性互动。但其潜在的分子机制尚不完全清楚。
近期来自斯坦福和哈佛大学的MoTrPAC研究团队在Nature发表题为“Temporal dynamics of the multi-omic response to endurance exercise training”的文章，该研究对雄性和雌性褐家鼠进行了8周耐力运动训练，对不同时间的全血、血浆和18个组织样本进行了转录组、蛋白质组、代谢组、脂质组、磷酸化蛋白质组、乙酰蛋白质组、泛素蛋白质组、表观基因组和免疫组学，发现了数千个共有和组织特异性的分子改变，并揭示了性别差异以及免疫、代谢、应激反应和线粒体途径等方面的广泛调节。
技术路线图
1. 运动训练的多组学分析
对6个月大的雄性和雌性Fischer 344大鼠进行渐进式跑步机耐力运动训练1、2、4和8周，并在最后一次运动48小时后收集组织。结果表明训练导致了强大的表型变化，包括增加有氧能力和减少体脂百分比。使用基因组学、蛋白质组学、代谢组学和蛋白质免疫分析技术对全血、血浆和18种固体组织进行了分析。在转录组学分析中，下丘脑、皮层、睾丸和腔静脉的训练调节基因比例最小，而血液、棕色和白色脂肪组织、肾上腺和结肠具有更广泛的影响；蛋白质组学结果发现，腓肠肌、心脏和肝脏在蛋白质丰度和翻译后修饰方面都表现出显著的差异调节；代谢组学结果显示在所有组织中一致观察到很大比例的差异代谢物。
图1. 研究设计和多组学数据集概述
2. 多种组织对运动的反应
为了明确组织特异性和多组织训练响应的基因表达情况，研究人员选取了腓肠肌、心脏、肝脏、白色脂肪组织、肺和肾这6种最深入分子分析的组织。来自这些数据集的11407个差异特征被映射到它们的同源基因，总共涵盖了各组织中的7115个独特基因。大多数拥有至少一个训练响应特征的基因呈现组织特异性，其中白色脂肪组织的特异性基因数量居首。
有2359个基因在至少两种组织中具有差异性。肺和白色脂肪组织具有最大的独特共享基因集，主要是免疫相关途径富集，表明肺部炎症减少，白色脂肪组织免疫细胞募集增加。心脏和腓肠肌具有第二大独特共享基因群，其中线粒体代谢途径富集，包括线粒体融合基因Opa1和Mfn1。此外，22个基因在所有6个组织中都受到训练调控，特别是热休克反应通路显著富集。
图2. 多种组织对运动的反应
3. 转录因子与磷酸化信号传导
通过使用蛋白质组学和转录组学数据，利用转录因子和蛋白质翻译后修饰（PTM）富集分析来推断耐力训练引起的转录因子和磷酸化信号活动的变化。在血液中发现，与造血相关的转录因子如GABPA、ETS1、KLF3和ZNF143增多，表明这些因子可能参与运动带来的健康益处。在心脏和骨骼肌中，Mef2家族转录因子特别是MEF2C的富集。
此外，耐力训练导致心脏、肾脏、肺等组织中的关键激酶磷酸化特征改变，例如AKT1、mTOR和MAPK等激酶的活性变化。肝脏中，与肝再生相关的EGFR1、IGF和HGF的磷酸化特征增加，暗示运动可能促进肝脏再生。在心脏中，某些激酶如SRC和mTOR的活性增加，而AKT1的活性降低，这可能影响心脏的结构重构和功能适应。
图3. 耐力训练调节的信号通路
4. 运动适应的分子中枢
接下来，作者重点研究了三种横纹肌（腓肠肌、股外侧肌和心脏）的共同分子反应。研究发现，到第8周时，肌肉组织中的多种特征显示出上调，且这种反应在男性和女性之间保持一致，表明耐力训练可能引发性别通用的生物学响应。进一步通过富集分析发现，线粒体代谢、生物生成、翻译和细胞对热应激的响应增强。
图4. 分子训练反应的时间模式
5. 性别对运动的反应
在8周时对训练调节的转录本进行免疫通路富集分析，结果显示，肌肉和大脑中富集有限，肺和小肠中下调，仅在雄性动物的白色脂肪组织中强烈上调。此外，男性脂肪组织中特异性上调的转录表达谱与外部细胞分型检测的免疫细胞标志物之间存在强烈的正相关，包括B细胞、T细胞和自然杀伤细胞，与血小板、红细胞和淋巴组织的相关性较低。这些数据表明免疫细胞活动在男性脂肪组织对耐力训练的适应中具有重要作用。
图5. 训练诱导的免疫反应
6. 多组织中的线粒体和脂质变化
在肝脏中进一步通过蛋白质组、乙酰化和脂质组代谢途径的调节发现，肝脏特征大多与线粒体、氨基酸和脂质代谢途径中的蛋白质丰度和蛋白质乙酰化变化相对应。此外，还观察到磷脂酰胆碱的增加和三酰基甘油的减少。这些分子适应可能构成运动介导的肝脏健康改善机制的一部分，特别是防止肝内脂质过度储存和脂肪变性。
图6. 训练引起的新陈代谢变化
小结
本研究涵盖了19种组织、25种分子平台和4个训练时间点的9,466项多组学检测，发现了数以千计的共享和组织特异性分子改变，并在多个组织中发现了性别差异。本研究突显了多组学方法揭示的独特训练反应，可为未来有关运动如何改善全身和特定组织健康的假设驱动研究提供支持。
参考文献
ZMoTrPAC Study Group; Lead Analysts; MoTrPAC Study Group. Temporal dynamics of the multi-omic response to endurance exercise training. Nature. 2024.
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